基因疗法等新一代疗法能否带来青光眼治疗新突破?
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青光眼由于疾病进程极为缓慢,在很长一段时间后慢慢使得病人失去视力,因此又被称为“视力窃贼”。据文献报道,青光眼是60岁以上人群失明的主要原因之一,也是全球第二位致盲性眼病。尽管该病一线疗法已有多种选择,但患者依从性不高是常见的现象。在诊断率、治疗率、用药依从率均较低的背景下,青光眼治疗领域仍然存在巨大未满足的临床需求。
为应对这一健康挑战,不少创新药研发公司正在开发新一代青光眼治疗产品,一年一次长效疗法、基因疗法、siRNA药物……旨在实现降压效果更好,疗效维持时间更长,安全性更佳,这些都是行业正在努力的方向。
什么是青光眼?
公开资料显示,青光眼(glaucoma)是一组眼部疾病,可通过损害视神经而导致视力丧失和失明。任何人都可能患上青光眼,尤其是年龄超过60岁或者有青光眼家族史的人,患病风险更高。青光眼通常双眼发病,但是经常先在一侧眼睛表现出来。由于患者起初通常没有任何症状,因此将近50%的患者甚至不知道自己患有青光眼。然而,随着时间的推移,患者可能会从眼睛周边开始慢慢失去视力,若不进行治疗,最终会导致失明。
那么,人为什么会得青光眼呢?
根据妙佑医疗国际(Mayo Clinic)官网资料介绍,青光眼是视神经受损的结果,这种神经损伤通常与眼内压(IOP)升高有关。通常来说,流过眼睛内部的液体(房水)通过虹膜和角膜交汇处称为小梁网的组织排出。当液体产生过多或引流系统无法正常工作时,液体不能以正常速度流出造成房水积聚,进而导致眼内压升高。
目前,研究已发现了许多与青光眼相关的发病因素,包括眼内压、血管、基因、视神经及其它继发性因素等。根据病因、房角、眼内压描记等情况,临床上又将青光眼分为原发性青光眼、继发性青光眼、先天性青光眼、混合型青光眼等不同类型。其中,常见的原发性青光眼可分为闭角型和开角型,发病原因尚不明确。继发性青光眼主要是由于眼部其他疾病引起,病因较明确。先天性青光眼大多是患儿出生时就已患病。
ROCK抑制剂、长效疗法等创新疗法已到来
当前,青光眼尚无法治愈,但早期治疗通常可以阻止损害并保护视力。目前认为,降低眼内压的治疗有助于减缓青光眼。临床上常用的治疗方法主要包括:药物、激光治疗和手术。其中,可以降低眼内压的处方眼药水是最常见的药物治疗方法。另外,使用激光治疗和不同类型的手术也可以帮助液体从眼睛中排出。
在药物治疗方面,目前青光眼患者可选的方案较多。其中,通过帮助从眼睛排出液体来降低眼内压的产品有:1)前列腺素类,如拉坦前列素、曲伏前列素、他氟前列素等;2)ROCK抑制剂,如Rhopressa;3)一氧化氮,如Vyzulta;4)缩瞳剂或胆碱能剂,如毛果芸香碱。通过降低眼睛产生的液体起作用的产品有:1)α-肾上腺素受体激动剂,如安普乐定、溴莫尼定;2)β受体阻滞剂,如倍他洛尔、噻吗洛尔;3)碳酸酐酶抑制剂,如多佐胺、布林佐胺。
下面我们将挑选部分近几年已获批上市的产品做介绍。
Vyzulta:Bausch + Lomb公司开发的每日一次单药疗法,在青光眼的治疗上有着双重作用机制。Vyzulta的主要成分之一拉坦前列素酸能作用于葡萄膜巩膜通路,促进房水的排出;该药另一成分丁二醇单硝酸酯则能释放一氧化氮,通过小梁网和许莱姆氏管,促进房水排出。这种双管齐下的疗法在一系列临床试验中得到了验证。2017年11月,该产品在美国获批,成为首款获批上市降低眼压的前列腺素类似物。
Rhopressa:Aerie Pharmaceuticals公司开发的每日一次全新滴眼液,为一款“first-in-class”的Rho激酶(ROCK)抑制剂。它靶向眼内的排水系统小梁网,通过抑制ROCK的活性改善小梁网的通透性,利于房水的排出,从而降低巩膜静脉压。此外,它还可能通过减少眼睛液体的产生来降低眼压。2017年12月,Rhopressa在美国获批,用于治疗罹患开角型青光眼或高眼压的患者,降低他们的眼内压。
Rocklatan:Aerie公司开发的一款ROCK抑制剂与PGA构成的固定剂量组合疗法,由Rhopressa与0.005%前列腺素类似物(PGA)latanoprost构成。前者靶向眼内的排水系统小梁网,后者能通过名为“葡萄膜巩膜通路”的辅助机制,进一步增加眼内液体的排出。2019年3月,Rocklatan获得FDA批准用于降低开角型青光眼或高眼压患者的眼内压。
Durysta:艾尔建(Allergan)开发的一款青光眼长效疗法,一次治疗可维持疗效一年。它可被植入患者眼睛的前房室中,并长期缓慢释放一种名为bimatoprost的前列腺素类似物,以解决患者依从性不强的问题。2020年3月,Durysta在美国获批,成为首款可被生物降解的持续释放植入物,可有效降低开角型青光眼或高眼压症患者的眼压。
在中国,近年来也有青光眼治疗产品获批,比如恒瑞医药首仿药他氟前列素滴眼液于2021年11月获批上市,用于降低开角型青光眼或高眼压症患者升高的眼压。另外,兆科眼科在研管线中也有多个产品即将进入申报上市阶段,既有增加房水排出的前列腺素类药物,也有抑制房水生成的β受体拮抗剂,以及这两种不同作用机制的组合疗法。
基因疗法等新一代青光眼疗法正在涌现
传统疗法之外,基因疗法的横空出世也让一些眼科疾病患者看到了曙光。2017年,一种名为Luxturna的创新基因疗法在美国获批,用于治疗患有特定遗传性眼疾的儿童和成人患者。这一批准打开了一扇通往基因疗法无限潜力的新大门。目前一些创新药研发公司正在探索基因疗法在青光眼中的治疗效果。
比如,安斯泰来(Astellas)通过收购Quethera公司获得的眼科基因疗法项目,使用重组腺相关病毒载体系统(rAAV)将治疗基因引入目标视网膜细胞,拟用于治疗青光眼。该项目的主要临床前候选药物已经在临床前模型中证明,能显著提高视网膜神经节细胞(RGC)的存活率。
再比如纽福斯生物在研基因疗法NFS-04,旨在利用AAV病毒载体将视神经保护基因递送至视网膜神经节细胞中,减少节细胞的损害并阻止节细胞的死亡,从而起到保护及改善视功能的作用。目前该产品处于临床前研究阶段,拟开发用于治疗以青光眼为代表的视神经损伤类疾病。
此外,还有喜鹊医药、瑞博生物、欧康维视、维眸生物等中国公司正在开发其它新作用机制的创新疗法。其中,喜鹊医药正在开发一种美金刚的硝酸酯衍生物MN-08,目前正在处于临床申报中。它既能可逆性结合NMDA受体,靶向保护眼神经细胞,又能靶向释放一氧化氮,舒张眼小梁网和施勒姆通道,增加房水流出。
瑞博生物正在开发siRNA新药SR061。这是一种治疗视神经损伤类疾病药物,靶向半胱天冬酶2(Caspase 2),适用于包括青光眼在内诸多视神经损伤相关的眼科疾病。SR061通过RNA干扰方式抑制Caspase 2基因的表达,阻止RGC凋亡和继发的轴突退化,保护视力、防止视野进一步恶化,实现视觉神经保护的治疗效果。目前,该产品已在海外完成针对急性原发性闭角型青光眼患者的2a期临床试验,针对青光眼适应症在中国正处于1期临床研究阶段。
欧康维视生物引进了一款新型化学药物NCX470,旨在释放比马前列素及一氧化氮。通过将一氧化氮介导的药效与比马前列素联合,NCX470可以激活眼睛的原生性及继生性房水流出,这种双重作用机制有助于提高眼内压的降低效果。目前,该产品正在中国进行一项治疗开角型青光眼或高眼压症的3期临床研究。
值得一提的是,与高血压的治疗类似,降眼压的药物同样需要长期使用。因此,要改善青光眼的治疗现状,在开发创新疗法和提高诊疗技术的同时,也要加强医生和患者教育,提高疾病知晓率、诊断率、治疗率和长期用药率。
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